ALK抑制剂比较/ `% S# n) m, @% l9 k$ a7 Y' P
1、基本信息- \2 n8 \* i1 m% e( q; C3 z! @
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
, h* a, t& A A2 fCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
/ U( U2 G I0 `* a" T% gAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床 H1 S( U# @0 A* z) P# h& h
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市/ v% a) \) P% F8 t7 h3 D
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市: n9 |( {6 R' ] E* a+ P) `
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
. u( e# g$ s! u* G2、有效率比较
. D7 x& H, d6 J& S) O0 e; \) {药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力& _6 K+ m+ f6 L+ I4 V* r
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）- E, s" a- |3 h4 K# {
61%（N= 190） 9.8月
6 c% W; N. A6 ~. k11.2月 无
2 r* p- Z9 I2 H: C$ T6 B# m6 H- IAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
; N; f7 s8 C2 |/ b* B/ N; HCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强+ k) i7 c0 X' g
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
/ ?* W* g. n6 E" a: G oCrizotinib耐药
5 u( ], _2 F1 @0 DCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）6 M$ k8 |2 l0 v
54.5%（N= 47）5 {3 @) P) q( `3 L$ A& [7 j( L
59.5%（N= 37） 12月
1 W: R" b$ d3 d: w: N$ I>4月: t* k, V0 [, o% ?
5月 强$ m! {: i/ E- J
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强3 d; ?/ s& j0 V, x
注：
( F; A/ H8 a: H一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
5 w" Z+ T' x- O5 w) D
% e) ?& G0 T2 s8 h& c
5 I6 n! N: w1 P+ \, U: r* G" y; Q7 S4 l5 x q8 ~; p) M6 T
; J& d& R) Z% E# ^0 w& Z* _
- c; n4 f7 S. _9 v) V
5 U: T' ~1 Y, H' r7 d
) D* p1 e D; T4 v$ i1 r% L/ q3、副作用比较
5 a% N- V- k! Q6 z+ G+ Y# _8 ]$ ?（1）Crizotinib/克唑替尼0 y: E( \8 {2 z) i, M) O% I
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
$ [0 |2 h) t5 C& x+ J2 H9 A1 ] 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。- {, n# `5 x! o
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。8 Z6 d7 L9 G3 p r0 V
（2）AP261130 U9 M0 h5 X+ t" \0 B0 g7 _
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。; G1 W# {- S7 u i
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
% o( ^0 ~) v2 q; ^; \7 v1 H26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。% D O; z9 Z6 z2 l
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
& |% ]: h0 `9 C5 v9 z 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。' ?5 D! O0 [! z! V' z. b' @
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
0 H* k1 d; W6 B! {1 O, H% I% b 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
: R. A% t" n1 z0 p0 I（4）Alectinib/CH54248026 ^; |& q" l- P: O, G8 \) ^' ^
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。" O9 V: T" o8 }" n* {6 s- s; q, ?
（5）PF-06463922/ t1 o+ |% `( ~) i
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
! ]/ w/ Y+ m* l0 {0 r& s8 L4、ALK耐药情况/ U3 s/ Y j" w
- h0 z& @& z' [2 F2 Z7 U
6 ^, a5 e# }" I/ V& \( Z2 c9 `7 @# f2 N
/ e, k. K; c) Z; I
* k- Z- j$ m; G) U% L8 g8 I
' h, @" h& ^4 \" w3 U* x8 t9 }' h; _+ S/ H+ L- X/ E
, I5 F8 i5 Q1 A/ S+ h, G
5、靶点比较+ ` X$ G" v4 d- l
- e3 E# Y& t- D! h9 A% T: ]9 `ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922- {7 d7 F" ?6 G( k
L1196M（最常见） × √ √ √ √: y4 o1 s* i9 u+ ^( w/ g& L
G1269A（较常见） × √ √ √ √
& Y1 F' S/ ]2 R2 \8 ?& vS1206Y × √ √ √ √
: {; p3 ~! i9 F4 AG1202R × √ × × √ ^$ K! R4 R% k0 G) P
1151Tins × × × √ √
. }5 ?4 Q# M6 r* p- dL1152R × √ × √ √
' |# J# t$ q$ k( iC1156Y × √ √ √ √4 q" q7 }4 c9 I* C7 ^2 M
F1174L √ √ √ √ √
3 r. [% T% @' K) P9 S* M) OI1171T × √ √ × 缺数据3 H' i Q/ N* G# Q
V1180L × √ √ × 缺数据
0 a8 T0 H0 J4 g3 IROS1耐药 4 x6 E; _. S A8 N, i) o( F
G2032R × × × √ √1 [9 i; r( j6 K( I, |
! ]8 v9 f4 y' l P
" g3 u' N( [% X0 W4 E4 f- Y i6、使用顺序（仅供参考）
0 t7 I( i3 Z$ _1 ?/ t" q" c& O ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。* D8 f) n$ t7 M" O4 a9 h [
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。0 ?2 V5 N: r: A# s$ t5 h2 I, e2 [) b
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
! ` m9 h' N; R7、小结
- w7 u4 |; X& [; _ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注& \8 a* c) I' ^) E6 M8 Q
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 6 P V: d7 u" S* I6 G' }! J0 X
AP26113 **** **** ** **** 0 U1 X( Q9 ]! N' O, X/ A$ H
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** , Y3 A5 L# A" ?' i
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 g$ C, ^" z. {7 @' F
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证1 Z \5 f$ w( G" ]/ \( I/ n. V! [
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显身卡
