放疗营养支持

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放化疗是除外科手术以外治疗实体肿瘤的最有效方法。但是放化疗在治疗肿瘤的同时，也对正常的机体组织细胞有一定的杀伤作用，特别是对增殖较快的组织细胞，如造血免疫组织细胞、消化道黏膜上皮细胞、性腺组织细胞等。可引起机体氮大量丢失，修复所需的营养物质增加。化放疗对消化道黏膜细胞的损伤也造成患者摄入、吸收功能障碍，加重营养不良的发生，机体综合耐受能力下降。

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一、放疗对机体组织细胞的影响

2 Y) v; n' ~  s; y. z- p放疗杀伤肿瘤细胞的机制主要是通过放射线作用于生物体产生次级电子引起电离直接损伤DNA分子，或通过射线与生物组织内水分子的作用产生自由基损伤DNA分子，当损伤超出细胞的修复能力时即导致细胞死亡和组织破坏。放疗对正常机体组织细胞的损伤机制和对肿瘤细胞的杀伤作用是一样的。众所周知，放疗对组织细胞的损伤程度与细胞的增殖速度、组织的氧供量和照射剂量有密切关系，细胞增殖速度越快，组织细胞的氧供越丰富，对放疗的敏感性就越强。正常组织细胞对放射剂量的耐受是不同的，胃、小肠、结肠、肝脏对放射线的耐受较差，同等照射剂量下，较早出现放射损伤。


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二、放疗对肠道的影响

! W; U& t% A, S, O消化道是盆腔恶性肿瘤放疗的主要剂量限制器官。放疗时造成的肠道并发症对生活的影响，常较原发病更为严重。由于末端回肠相对固定于盆腔，使之成为小肠损害最常发生的部位。盆腔和腹腔恶性疾病放疗时，超过25%的患者发生回肠和结肠远端损害。尽管小肠的放射敏感性高于结直肠，但是内外结合的放疗，明显增加结直肠放射性损害的发生率。宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌行放疗的患者，100%发生放射性直肠乙状结肠炎。照射剂量达到45Gy时肠道损害的发生率明显增加，但是个体差异很大。报道提及造成小肠损害的最小放射剂量在45〜54Gy，直肠在55〜80Gy。放射剂量从50Gy增到60Gy时，患者小肠病理损害的发生率由20%增加到50%。小于40Gy时这种损害不常见。在4周内剂量逐渐增加到40Gy时，不会发生严重的放射性损害，但是随着剂量的增加或治疗间期的缩短，放射性肠道病变的发生率有增加的趋势。离子加速器照射后，细胞死亡是损害DNA的结果，这可能是能量转移到DNA元件造成的直接损害，或是产生毒性物质如自由基造成的间接损害的结果。电离辐射的能量引起细胞内一系列生化事件。自由基和来自细胞内水作用于DNA，阻碍其复制、转录及蛋白合成。一些损害可被细胞内作用机制修复，但当照射剂量大到足以克服机体防御机制时即可产生致命损害。利用碱稀释法通过测定DNA单链数可以评价放射线介导的DNA损害程度。染色体可以发生点突变、断裂和重排。
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放射性肠炎的病理变化有其大体和镜下特点，这些特点可以鉴别早期急性影响和延迟的慢性以及潜在的影响。前者可能发生在照射后2周并持续多年。急性期主要与肠壁水肿、黏膜脱落有关，常常为可逆性变化；后者可能与严重的血管炎和血管周围纤维化有关，常常不可逆。发生放射性肠炎的大体病理变化，早期表现为水肿和纤维渗出性腹膜炎，后期为透明纤维样变。总之，腹膜表面从红色到灰白色随纤维素和纤维粘连数量而变化。肠系膜无脂肪堆积，但有增厚和溃疡形成。黏膜常常水肿继而有狭窄、溃疡形成，偶尔可致穿孔。
光镜特点：
①绒毛变短变平，细胞呈立方形而非柱状；
②肠腺隐窝细胞有丝分裂减少，隐窝高度降低常有坏死；
③肠上皮细胞纤维母细胞化；
④黏膜固有层重度浆细胞和单核巨噬细胞浸润；
3 ~& a9 S( J6 W  c⑤黏膜下有进行性血管炎伴泡沫细胞浸润、毛细血管高度扩张。
+ a! K7 D; g. V4 a8 i慢性阶段常见血管透明样变伴“放射性成纤维细胞”形成。急性放射性损害常是功能性和一过性的，然而慢性损害与总照射剂量和肠道被照范围有较好的相关性。延迟放射性损害是间接的，是闭塞性脉管炎以及弥漫性胶原沉积纤维化的结果。放射性肠道损伤有一系列临床表现，从轻度胃肠道症状到吸收不良、梗阻、穿孔、瘘、出血和癌肿形成。大约10%的患者甚至可能发生危及生命的损害。
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2 w% ]* o% ]$ U, J早期症状常出现在放疗的前2周。恶心、呕吐、腹泻最为常见，发生率高达75%。这些症状常在放疗结束后几周内缓解。恶心常常是由放疗对中枢神经系统影响所致，下腹部绞痛常常提示小肠受累。更多的慢性效应可能经过两个月的潜伏期后出现，包括大便变细、里急后重、不完全或完全性肠梗阻。瘘常发生在小肠与膀胱、结肠、阴道或其他小肠袢间。腹膜炎可以是自发性，也可继发于放疗的延迟坏死效应。
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放射性腹泻可能是由于空肠对胆盐吸收障碍，从而导致较多水、电解质进人结肠的结果。刷状缘细胞膜的酶活力下降进而使脂肪、维生素B1、木糖吸收障碍。放疗开始后3周至3个月，可见维生素B12吸收下降；然而胆酸和脂肪吸收不良，常在初始3周出现。放疗早期可见乳果糖吸收不良，后期反映肠通透性的鼠李糖-乳果糖的吸收增高，同时其通过回盲部加快。
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三、放疗患者营养支持的必要性

在实体肿瘤组织的代谢中，肿瘤细胞的能量来源主要通过葡萄糖的无氧酵解，在这种热量循环（Cori循环）中，肿瘤组织消耗了机体大量的能量。同时，肿瘤滋养血管丰富，细胞分化增殖迅速，与宿主竞争获取氮源进行合成代谢，并且不以机体的营养状况为转移，导致宿主全身蛋白更新加快，蛋白大量消耗。由于恶性肿瘤的特殊代谢，有髙达2/3的肿瘤患者伴有不同程度的营养不良。此外，肿瘤发生的部位是引起营养不良的另一因素，譬如消化道发生肿瘤时，直接的机械性侵犯影响了营养物质摄入、分解和吸收，患者的营养状况更差，其中胃癌、胰腺癌体重下降最明显，其次是结肠癌。放化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，也损伤正常的组织细胞，特别是快增殖细胞。
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正常机体组织细胞包括肿瘤细胞修复时营养物质的需求增加，同时由于消化道摄入、吸收减少，患者的营养状况恶化，机体免疫力降低，产生与分解代谢相关的一系列临床病理过程：体重丢失、肌力下降、活动能力降低、院内感染增加、伤口VI愈合和组织修复延迟等。Collins经前瞻性的营养学调査表明，尽管75%的患者接受了高蛋白、髙热量的饮食，放疗期间仍有49%的患者平均丧失体重6.4%。

Lee对88例化放疗癌肿患者的研究发现，36例行肠内营养支持的患者与非营养支持患者比较，营养组体重丢失明显减少，营养组无化放疗治疗中断病例，因此化放疗患者经营养支持可以明显减少体重丢失，提高机体对毒副反应的耐受性。尽管有报道营养支持后恶性肿瘤细胞出现DNA合成、肿瘤重量和S期细胞比例增加，由此认为营养支持对肿瘤细胞有刺激增殖的作用，但研究发现这些肿瘤对化疗药物的敏感性也提髙了，可能是由于营养支持后Gn期细胞向增殖期转化加速，而化疗药物对增殖期肿瘤细胞敏感。放疗同时不管行肠内营养还是肠外营养，目前还没有肿瘤转移复发率增高的临床研究报告，由于营养支持能明显改善机体的营养状况和免疫功能，提高机体对化放疗的耐受。因此，对肿瘤患者放疗的同时进行人工营养支持是必要的，特别对存在摄入、吸收障碍的患者进行人工营养支持，可以确保放疗方案的完成。肿瘤放疗患者需要营养支持，确诊癌症不意味着马上死亡，随着治疗的改进，患者预后改善，即使是IV期肿瘤，在单发转移情况，也会长期生存。因此对预期寿命>3个月的放疗患者需要营养支持，而且营养支持应作为姑息治疗手段之一。对于预期寿命<3个月的，根据具体情况由营养支持治疗小组决 定。对于终末期肿瘤患者，不仅不适合放疗，而且也不适合营养支持。
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四、营养支持的策略

- g6 @/ _, M# g5 D8 a: K9 i& p>>>>1.  放疗患者营养支持开始的指征：
①已存在营养不良（营养不足），或预计患者不能进食时间长于7d；
②如果预计口服摄入不足（小于预计能量消耗的60%，且长于10 d）；
③对于营养摄入不足导致的体重下降患者。

; f3 ?0 j+ X1 a4 U" n4 h3 r, K. c>>>>2.  肿瘤放疗患者营养支持的禁忌：
7 H0 g$ m; V9 {3 V% \  t. `% H0 @5 ]* H对于患有不可治愈的肿瘤，预期寿命<2~3个月的患者不推荐营养支持。但是患者同意可以提供肠内营养以尽可能地减少体重丢失。当接近生命终点的时候，大部分患者仅需要极少量的食物以及水来减少渴感以及饥饿感。很少量的水也有助于防止由于脱水引起的精神混 乱。

6 t! r- _# [( N3 I; G>>>>3.  营养支持的途径：
对国内放疗患者的膳食调査表明，能经口摄入者，除蛋白质摄入量较多外，脂肪、矿物质、维生素、微量元素摄入减少，碳水化合物尤其不足，大多数化放疗患者热能摄入不能满足机体需要和额外消耗。因此，对这部分患者拟增加高热量食物和蔬菜、水果、牛奶等。化放疗造成严重摄入、吸收障碍，或采用SGA法测定存在中度营养不良的患者应考虑人工营养支持。肠内营养可加速损伤消化道黏膜的修复，有助于维护肠黏膜屏障、防止菌群位，因此临床上应首先考虑肠内营养（EN）支持；如果存在肠功能不全，除肠内营养外，可以合并胃肠外营养（PPN）；消化道功能障碍严重患者，应采用全胃肠外营养（TPN）。头颈部恶性肿瘤患者伴有严重摄入障碍者，放疗前施行内镜经皮胃造瘘（percutaneous fluoroscopic gastrostomy，PFG）进行营养支持，可预防严重的放射性口腔黏膜炎和吞咽困难引起的营养不良。

3 E0 p% F- |5 O( D- r) e>>>>4.  热量补给估算：
# E% R/ \+ Y$ a+ q- P5 M3 u8 }对放疗患者给予营养支持时应采取个体化方案，充分考虑肿瘤的异常代谢和治疗活动导致的额外消耗。机体蛋白质处于不断的重新组合中，摄入碳水化合物可以节约氮源，增加肝脏净蛋白质合成，补充热量和氮量应高于正常需要，热氮比也可高于正常状况。临床实际工作中测定基础能量消耗（BEE )有一定困难，因此常采用Harris-Bene-dict公式估算：
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男性：BEE (kj/d) =[66.4730+13.7513*W (kg) +5.0033*H(cm)-6.7750*A（Y）]*4.18

女性：BEE ( kj/d ) =[65.5095+9.5634*W (kg )+1.8496*H(cm)-4.6756*A ( Y )] * 4.18

实际能量消耗（TEE）应参照活动量、年龄、体温、应激情况校正。如卧床时TEE增加20%,少量室内活动增加25%，轻体力活动增加30%；体温38℃时TEE增加10%，39℃时增加20%，40℃时增加30%。由于化放疗期间的额外能量消耗，所以放疗患者每天实际热量需要可参照：TEE(kcal)=167.2 kJ/kg*W(kg) *年龄系数 年龄系数：60以下为1.0； 60~70岁为0.9；70岁以上为0.8非蛋白热量中脂肪乳剂来源热量应占50%左右，有利于补充必需脂肪酸，降低营养液的渗透压。无条件测定氮平衡时，建议摄入氮量为0.2g/(kg*d)，热氮比(150~180): 1。
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4 n# Z3 C' |( G  x. w>>>>5.   特殊营养物质补给：
8 t. _6 p" z: K8 ~, `红细胞、血浆或白蛋白作为氮源补充，由于其本身的半衰期较长，进入体内不能及时转换成氨基酸被机体利用，而且缺乏机体必需的亮氨酸或异亮氨酸、色氨酸，不宜用作纠正营养不良。谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、ω-3脂肪酸等在作为营养物质的同时有强化机体免疫的作用，谷氨醜酰胺（Gin）对化放疗患者有特殊的意义。谷氨酰胺是人体内最丰富的游离氨基酸，作为快速增殖细胞的氧化燃料和核苷酸合成的前体被利用，特别是在应激等分解代谢旺盛的情况下，谷氨酰胺的需求明显增加，而谷氨酰胺的不足可以导致肠黏膜损害和免疫功能下降，因此谷氨酰胺被认为是条件非必需氨基酸。由于放疗可以损伤消化道上皮细胞，所以强化Gin的肠外和肠内营养制剂能有效维持小肠黏膜绒毛的髙度和数量，减轻小肠黏膜萎缩和通透性，维持血清IgA的浓度，有利于减少肠道细菌的易位。谷氨酰胺还有增强机体NK细胞活性的作用，可能有助于加强化疗对肿瘤细胞的杀伤作用。亦有实验表明， 接受强化谷氨酰胺补充的动物放疗后，同样剂量（2000 Gy）下无放射性肠道损伤的迹象”。谷氨酰胺增强化疗敏感性和防止放射性损伤的作用可能与其形成抗氧化剂谷胱甘肽有关，在放疗中可能发挥重要的作用。氮源补充中还需考虑不平衡氨基酸疗法对肿瘤的影响。缺乏蛋氨酸时，正常细胞能利用蛋氨酸的前体——同型半胱氨酸合成蛋氨酸并维持正常的细胞周期，肿瘤细胞则不能，肿瘤细胞对蛋氨酸的绝对需求称为“蛋氨酸依赖”。

5 M9 X% v3 b6 q  h0 O" g肿瘤细胞缺乏蛋氨酸可影响多胺和核酸碱基的合成，进而出现核酸代谢障碍，削弱DNA的修复，细胞周期阻滞、凋亡。去除蛋氨酸营养与化疗联合，可明显抑制肿瘤生长，但易引起宿主体重减轻。因正常组织内含有右旋氨基酸氧化酶，可使右旋（D-）蛋氨酸转变为左旋（L-）蛋氨酸，肿瘤组织无此酶。因此，可以用D-蛋氨酸代替L-蛋氨酸以减轻去蛋氨酸营养对宿主的不良反应。缬氨酸、精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸等也可明显影响肿瘤细胞代谢。
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5 D& ]! [, K. `5 D9 k总之，营养支持有助于放疗患者改善其营养状况，提高生活质量和对放疗的耐受性。